این پاورپوینت به بررسی داروهای مهارکننده حرکت و ترشح دستگاه گوارش می پردازد و تاثیر آنها بر تنظیم حرکات دودی، ترشح اسید معده و عملکرد سیستم عصبی روده را توضیح می دهد.
اهداف فیزیولوژیک داروها در سیستم گوارشی
یکی از اهداف اصلی داروهای موثر بر دستگاه گوارش، تنظیم حرکات طبیعی محتویات درون روده و معده است. این حرکات که به نام «حرکات دودی» نیز شناخته می شوند، از طریق انقباض ها و انبساط های هماهنگ عضلات دیواره ی لوله های گوارشی انجام می شوند.
عملکرد صحیح این عضلات نه تنها برای هضم و جذب مواد غذایی ضروری است، بلکه در تخلیه ی مناسب مواد زائد نیز نقش حیاتی دارد.
فرآیندهای حرکتی دستگاه گوارش به طور مستقیم تحت نظارت دو سامانه ی عصبی مهم صورت می گیرند: سیستم عصبی مرکزی (CNS) و سیستم عصبی روده ای (Enteric Nervous System یا ENS). جالب است بدانید سیستم عصبی روده ای به تنهایی شامل حدود ۱۰۸ میلیون سلول عصبی است و به عنوان «مغز دوم» انسان نیز شناخته می شود.
این شبکه ی گسترده ی عصبی، کنترل کاملی بر تمام فعالیت های فیزیولوژیکی دستگاه گوارش دارد؛ از جمله حرکات عضلانی، تنظیم جریان خون موضعی، ترشح آنزیم ها، جذب مواد مغذی و حتی ارتباط عملکردی با سایر اندام های حیاتی نظیر لوزالمعده و کیسه صفرا. بنابراین، هر گونه مداخله دارویی در این مسیرها باید با درک عمیق از سازوکارهای پیچیده و هماهنگ این سیستم صورت گیرد.
ترشحات و گردش مایعات در دستگاه گوارش
روده کوچک روزانه با حجم چشمگیری از مایعات مواجه است که تقریباً به میزان ۹ لیتر می رسد. از این مقدار، حدود ۲ لیتر مستقیماً از مواد غذایی وارد دستگاه گوارش می شود و بخش اعظم باقی مانده یعنی حدود ۷ لیتر، ناشی از ترشحات مختلف غدد و سلول های دستگاه گوارش است که در فرآیند هضم و جذب نقش کلیدی دارند.
نکته مهم این است که فقط بخش کمی از این حجم مایعات، یعنی تقریباً ۱.۵ لیتر، به روده بزرگ منتقل می شود و بقیه به شکل موثری توسط روده کوچک جذب می گردد تا از اتلاف آب و الکترولیت ها جلوگیری شود. این گردش مایعات پیچیده و منظم، نقش اساسی در حفظ تعادل هیدراتاسیون بدن و عملکرد بهینه سیستم گوارشی ایفا می کند.
ترشح اسید معده و نقش آن در فرآیند هضم
دستگاه گوارش انسان شامل تقریباً یک میلیارد سلول پاریتال است که مسئول تولید اسید کلریدریک با غلظت بالا می باشند. این اسید با pH حدود ۰.۸ و غلظتی معادل ۱۵۰ میلی مول در لیتر، نقش حیاتی در تجزیه مواد غذایی و مهار رشد باکتری های مضر در روده ایفا می کند، به طوری که محیط اسیدی معده به بهبود هضم کمک کرده و از عفونت های گوارشی پیشگیری می کند.
ترشح اسید معده تحت کنترل سه مکانیسم اصلی است:
- مکانیسم نوروکرین: اعصاب پاراسمپاتیک با ترشح ماده ای به نام استیل کولین، فعالیت سلول های پاریتال را تحریک می کنند.
- مکانیسم پاراکرین: ماده هیستامین توسط سلول های مجاور ترشح شده و به عنوان یک پیام رسان محلی عمل می کند و ترشح اسید را افزایش می دهد.
- مکانیسم اندوکرین: هورمون گاسترین که توسط سلول های انترال معده تولید می شود، باعث تحریک آزادسازی هیستامین از سلول های شبه انتروکرمافین روده ای می گردد. همچنین گاسترین مستقیماً گیرنده های خاص خود را فعال می کند و روند ترشح اسید را تقویت می کند.
تولید اسید معده توسط آنزیمی انجام می شود که مسئول ترشح یون های هیدروژن است. این آنزیم که با نام پمپ H⁺/K⁺ ATPase شناخته می شود، برای عملکرد صحیح خود به یون پتاسیم و انرژی حاصل از ATP نیاز دارد. این پمپ به عنوان کلید اصلی فرایند اسیدی سازی معده، فعالیت منظم و کنترل شده ای دارد که سلامت و کارایی دستگاه گوارش را تضمین می کند.
آنتاگونیست های گیرنده هیستامین نوع ۲ (H2)
آنتاگونیست های گیرنده هیستامین نوع ۲، گروهی از داروها هستند که با بلوکه کردن گیرنده های خاص هیستامین در سلول های معده، ترشح اسید کلریدریک را کاهش می دهند. از جمله شناخته شده ترین این داروها می توان به موارد زیر اشاره کرد:
- سایمتیدین
- رانیتیدین
- فاموتیدین
- نیزاتیدین
ساختار شیمیایی و مکانیسم عمل سایمتیدین
سایمتیدین به عنوان آنتاگونیست رقابتی گیرنده هیستامین نوع ۲ عمل می کند و با جلوگیری از اتصال هیستامین به این گیرنده ها، از ترشح بیش از حد اسید معده جلوگیری می نماید.
خصوصیات فارماکوکینتیکی
این دارو دارای بهره درمانی حدود ۶۰ درصد است. متابولیسم سایمتیدین عمدتاً در کبد (۶۰ درصد) و مابقی از طریق کلیه دفع می شود. این ماده قادر است از جفت عبور کند، همچنین از سد خونی-مغزی عبور کرده و در شیر مادر نیز ترشح شود.
عوارض جانبی احتمالی
در اثر مهار گیرنده های H2 در سیستم عصبی مرکزی ممکن است علائمی مانند سردرد، خوابگردی، گیجی و هذیان مشاهده شود. در سیستم قلبی-عروقی، برادیکاردی و کاهش فشار خون از جمله عوارض گزارش شده است. همچنین اثرات هورمونی مانند ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، ژینکوماستی و افزایش سطح پرولاکتین نیز ممکن است رخ دهد.
تداخلات دارویی
سایمتیدین با اتصال به گروه هم آنزیم سیتوکروم P450، متابولیسم داروهای متعددی مانند وارفارین، تئوفیلین، فنی توئین، کاربامازپین و لیدوکائین را مهار می کند. مصرف همزمان این دارو با سوکرالفات یا آنتی اسیدها باعث کاهش جذب سایمتیدین می شود و اثربخشی آن را کاهش می دهد.
کاربردهای بالینی
این دارو به طور گسترده در درمان زخم های خوش خیم معده و دوازدهه، ازوفاژیت ریفلاکس و سندرم زولینگر-الیسون مورد استفاده قرار می گیرد. با توجه به اینکه ترشح اسید معده در شب به بیشترین حد خود می رسد، تجویز داروهای مهار کننده گیرنده های H2 در شب می تواند روند ترمیم زخم ها را تسریع کند.
مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs)
گروه دیگری از داروهای موثر در کاهش ترشح اسید معده، مهارکننده های پمپ پروتون هستند که با جلوگیری از عملکرد پمپ H⁺/K⁺ ATPase در سلول های پاریتال، ترشح اسید را به طور قوی و طولانی مدت مهار می کنند. از این دسته داروها می توان به موارد زیر اشاره کرد:
- امپرازول
- لانزپرازول
- رابپرازول
- پانتوپرازول
- ازومپرازول
ساختار شیمیایی و ویژگی ها
مهارکننده های پمپ پروتون در واقع به صورت پیش داروهای غیر فعال وارد بدن می شوند. از آنجا که این ترکیبات در محیط اسیدی معده به سرعت تخریب می شوند، فرم های دارویی آن ها به گونه ای طراحی شده اند که در برابر اسید معده مقاوم باشند. به همین دلیل، معمولاً این داروها به صورت قرص یا کپسول با پوشش مخصوص روده ای عرضه می شوند که اجازه می دهد دارو به بخش های پایینی دستگاه گوارش برسد بدون اینکه در معده تخریب شود.
همچنین فرم هایی وجود دارند که پوشش روده ای ندارند ولی حاوی بیکربنات سدیم هستند تا محیط اطراف دارو را بازی کنند و از تخریب آن جلوگیری نمایند. این ترکیبات به دلیل خاصیت لیپوفیلی (دوست دار چربی) ضعیف و طبق قانون هندرسن-هاسلباخ تمایل دارند در بافت های اسیدی تجمع یابند و می توانند تا هزار برابر غلظت اولیه خود در این مناطق جمع شوند.
در محیط اسیدی معده، پیش داروی مهارکننده پمپ پروتون به فرم فعال و کاتیون تیوفیلیک سولفانامیدی تبدیل می شود که به صورت برگشت ناپذیر به پمپ H⁺/K⁺ ATPase متصل شده و فعالیت آن را مسدود می کند.
فارماکوکینتیک
این داروها جذب مناسبی ندارند اگر همراه با غذا مصرف شوند؛ به همین دلیل توصیه می شود که با معده خالی و حداقل یک ساعت قبل از وعده غذایی خورده شوند تا اثرگذاری آن ها به حداکثر برسد. نیمه عمر داروهای PPIs کوتاه است، اما اثر آن ها معمولاً تا ۲۴ ساعت باقی می ماند، زیرا پمپ های جدید برای ترشح اسید حداقل به ۱۸ ساعت زمان نیاز دارند.
از آنجا که مهار کامل پمپ ها در روزهای ابتدایی شروع درمان رخ نمی دهد، معمولاً سه تا چهار روز زمان می برد تا اثرات کامل دارو ظاهر شود. پس از قطع مصرف دارو، بازگشت به سطح طبیعی فعالیت ترشح اسید معده نیز حدود سه تا چهار روز طول می کشد.
کاربردهای کلینیکی
- درمان بیماری رفلاکس معدی-مری (GERD)
- بهبود زخم های پپتیک معده و دوازدهه
- درمان زخم های ناشی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری در ترکیب با آنتی بیوتیک هایی مانند کلاریترومایسین و آموکسی سیلین
- محافظت از مخاط معده در برابر آسیب های ناشی از مصرف داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)
- کنترل خونریزی های مجدد ناشی از زخم های گوارشی
- پیشگیری از خونریزی های مخاطی استرس زای در بیماران بستری با شرایط بحرانی
- درمان علائم گاسترینوما (تومورهای ترشح کننده گاسترین)
- کاهش خطرات ناشی از آسپیراسیون و ذات الریه مرتبط
عوارض جانبی احتمالی
عوارض عمومی این گروه شامل اسهال، سردرد و دردهای شکمی می شود. کاهش اسیدیته معده می تواند خطر افزایش عفونت های دستگاه تنفسی و روده ای را بالا ببرد. همچنین ترشح طولانی مدت گاسترین افزایش می یابد که می تواند منجر به هیپرپلازی سلول های معده و احتمال بروز تومورهای معده شود. مطالعات برخی نگرانی ها درباره افزایش خطر ابتلا به سرطان آدنوکارسینومای معده مطرح کرده اند که نیاز به تحقیقات بیشتر دارد.
سایر داروهای مرتبط با کنترل فعالیت دستگاه گوارش
سوماتواستاتین و آنالوگ های آن:
سوماتواستاتین طبیعی نیمه عمر بسیار کوتاهی دارد (یک تا دو دقیقه) و نمی توان از آن به صورت بالینی استفاده کرد. اوکترتاید، نسخه ی سنتتیک این هورمون، نیمه عمر طولانی تری (تا ۱۰۰ دقیقه) دارد و با اتصال به گیرنده های سوماتواستاتین، حرکات دستگاه گوارش را کاهش می دهد، ترشحات روده را مهار می کند و جذب مواد غذایی را افزایش می دهد. همچنین ترشح هورمون هایی مانند انسولین، گلوکاگون و گاسترین را سرکوب می کند.
ترکیبات آنتی موسکارینی:
- دی سیکلومین هیدروکلراید
- هیوسین بوتیل بروماید
- پروبانتیلین بروماید
این داروها با مهار فعالیت سیستم پاراسمپاتیک، حرکت و ترشحات دستگاه گوارش را کاهش می دهند.
آنتاگونیست های گیرنده ۵-HT3 سروتونین:
- آلوزترون
این دارو باعث کاهش حرکات روده و ایجاد یبوست می شود و حساسیت مخاط رکتوم را کاهش می دهد. برای درمان سندرم روده تحریک پذیر با اسهال کاربرد داشت، اما به دلیل خطر ایجاد کولیت ایسکمیک از بازار دارویی حذف شد.
اپیوئیدها:
- لوپرامید
- دیفنوکسیلات هیدروکلراید به همراه آتروپین سولفات
- این داروها حرکت روده را کاهش می دهند و جذب سدیم، کلر و پتاسیم را افزایش می دهند تا اسهال را کنترل کنند.